大家好，节前集体学习一次。今天谈谈关于疼痛的神经敏化问题，疼痛是人的一种不愉快情绪体验，是疾病的出现的一个非常重要的信号。有人说疼痛是人的第五生命体征，等同于血压、脉搏、呼吸、体温，其实一点都不为过。
疼痛的产生中涉及神经核团及递质及机制，在17年前Woolf在伤害性刺激引起屈肌反射模型的过程中发现正常情况下，支配股二头肌的运动神经元并不产生自发性活动，这些神经元的感受区域仅限于脚趾或后脚掌，且只有在高阈值伤害性机械或热刺激下这些神经元才被激活产生屈肌反射。对后脚掌反复伤害性热刺激使脚掌产生炎症，引起运动神经元持续数小时的兴奋性增加，同时神经元兴奋阈降低和皮肤感受野扩大。此时，伤害性刺激或低强度的非伤害性刺激（如轻触摸）均可激活屈肌运动神经元，对Aβ感觉纤维给予原先不能引起运动神经元反应的电刺激也能引起运动神经元屈肌反应。提示伤害性热刺激通过激活C伤害性感受器引起伤害。
性感觉系统的中枢可塑性变化，从而对损伤部位外的刺激和原先不能激活伤害性感觉系统的低阈值纤维产生反应。简而言之，C纤维伤害性感受器传入的信息使得脊髓背角神经元发生伤害性感受器活动依赖的功能特性变化，引起伤害性感觉系统持续敏化即中枢敏化（centralsensitization），参与了损伤后的屈肌反射和痛觉敏化。
这个中枢敏化是疼痛的核心机理，中枢敏化早期认为是指强烈的伤害性刺激产生的能引起痛觉过敏且依赖于伤害性感受器活动的一种功能性突触可塑性（functionalsynapticplasticity）变化。年，国际疼痛研究组织（IASP）对中枢敏化的最新定义为中枢神经系统中伤害性感觉神经元对正常或阈下的初级传入信息的反应增加。中枢敏化是中枢神经系统的一种过度兴奋状态，包括内源性疼痛控制系统功能异常引起的伤害性感觉神经元的反应性增强，比如外周神经元功能正常而中枢神经元功能发生改变。中枢敏化时，伤害性感觉神经元可表现出：产生或增加自发性活动；引起激活的外周刺激阈值降低；对阈上刺激的反应增加；感受野扩大。此时，原来仅对伤害性刺激特异的神经元（伤害性感觉神经元）转换成对伤害性和非伤害性刺激均能产生反应的广动力神经元（wide-dynamicneurons，WDR）。对反复非伤害性刺激的反应逐渐增强和感受野扩大，并且神经元的这些变化在刺激结束后依然存在。这与伤害性刺激引起人体受试者产生痛觉超敏、反复低强度刺激引起非伤害性感觉在时间上累加形成疼痛、刺激结束后的“后痛”（afterpain）以及损伤区域外的继发性痛觉过敏密切相关。中枢敏化参与了临床神经痛、炎性痛、偏头痛、纤维肌痛（FM，Fibromyalgia）、肠易激综合征等患者的疼痛，是这类患者对伤害性和非伤害性刺激产生异常疼痛反应和压痛点在损伤部外蔓延的重要机制，也是中枢神经系统参与痛觉敏化产生的有力证据。
研究发现在脊髓背角、层神经元、脊束核尾侧部（spinalnucleusparscaudalis）、丘脑（thalamus）、杏仁核（amygdala）、前扣带回皮层（anteriorcingulatecortex，ACC）中发现亦有这种类似屈肌运动神经元的中枢敏化现象。近年来应用功能磁共振（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）、正电子发射断层扫描（positronemissiontomography，PET）和脑磁图技术（magnetoencephalography）研究显示，臂旁核（parabranchialnucleus）、中脑导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）、上丘（supriorcolliculus）和前额皮质（prefrontalcotex）等其他一些与疼痛相关的脑区域同样有与中枢敏化相关的兴奋性增加。
临床观察表明，大脑皮层受损时有暂时的感觉丧失，之后痛觉很快恢复，但对疼痛的准确分辨能力的恢复则很慢且差。但也有临床观察表明，刺激患者大脑皮层第感觉区很少有报告疼痛，切除第、感觉区也未发现疼痛有明显改变，仅有个别患者报告有短时间的疼痛减轻，因此也有人认为皮层可能在疼痛感觉中作用并不大。对实验性急性痛和临床病理性痛条件下的脑高级中枢成像研究显示，前扣带回皮层（anteriorcingulatecortex，ACC）、脑岛、大脑体感区（S、S）、前额皮层、丘脑和小脑等脑区参与了实验性急性痛的信息加工。但皮层体感区在临床病理性痛中的作用并不大。与急性痛不同，病理性神经痛不仅激活脑区不同，而且往往呈双侧性，如下肢神经损伤患者的持续性病理性神经痛引起双侧的前额叶外侧下部、脑岛、后顶叶、后扣带皮层的rCBF增强。
外周炎症除了能直接激活伤害性感受器引起中枢敏化，炎症信号还能通过间接途径增加伤害性感受器传入引起中枢敏化。外周炎症引起中枢敏化的一条重要中枢通路是脊髓背角神经元在COX-2的作用下合成PGE2。PGE2通过与背角神经元上的EP2受体结合增强AMPAR和NMDAR电流，激活非选择性阳离子通道（nonselectivecationchannel）以及通过阻断甘氨酸受体减少抑制性甘氨酸能神经传递。PGE2还能作用于突触前末梢上的EP4受体促进递质释放。条件性去除神经元内COX-2几乎可引起外周炎症导致的机械性痛觉敏化的彻底缺失，但对外周炎症和热痛觉过敏没有影响，提示中枢神经元产生的COX-2在炎症性痛觉过敏中起重要作用。另外，外周炎症时，脊髓小胶质细胞形态、功能发生变化。小胶质细胞p38MAPK被激活，引起致炎细胞因子的合成和释放。在众多小胶质细胞释放的致炎因子中，IL-1β和TNF-α通过促进兴奋性电流、减少抑制性电流以及通过激活COX-2参与了中枢敏化的形成。
痛觉过敏（hyperalgesia），表现为对固有刺激（naturalstimuli）的疼痛反应加强。痛觉过敏不仅发生在组织损伤的部位，还能发生在损伤区域周围组织，分别被称为原发性痛觉过敏（primaryhyperalgesia）和继发性痛觉过敏（secondaryhyperalgesia）。伤害性感受器的反应性增强则被称为敏化，伤害性感受器的敏化是原发性疼痛产生的一个重要机制。组织损伤或炎症状态下，伤害性感受器发生敏化，阈值降低，对阈上刺激的反应增强，同时可伴有感受野的扩大。参与敏化的化学物质包括前列腺素（prostaglandins，PGs）、缓激肽（bradykinin，BK）、5-羟色胺（serotonin，5-HT）、组织胺（histamine，HA）、（substanceP，SP）、H+、白细胞三烯（leukotrienes）、嘌呤（purines）、白细胞介素（interleukins，IL）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、EAAs、神经营养因子（neurotrophins）、神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、内皮素（endothelins，ETs）以及阿片类物质（opioids）、内源性大麻素（edocannabinoids）、γ氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）等。
伤害性感受器（nociceptor）在形态学上是无特化的游离神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节、内脏器官以及小血管和毛细血管旁结缔组织中。与其他的感受器不同，伤害性感受器可对多种能量形式（温度、机械和化学刺激）产生应答，并将伤害性刺激的部位、强度信息传递到中枢神经系统。支配躯体和四肢的伤害性感受器的神经元胞体分布于背根神经节（dorsalrootganglia，DRG），支配额面部的伤害性感受器胞体位于三叉神经节（trigeminalganglion，TG）中，而支配胸腔、腹腔和盆腔内脏器官（包括其血管和腺体）的伤害性感受器胞体则分布于DRG或相应的迷走和舌咽神经节中。这些伤害性感受神经元都是假单极细胞，即由神经元胞体发出单个轴突后分为两支。一支深入外周组织，接受感觉信息，为周围神经轴突；另一支将来自于外周的感觉信息传入脊髓，为中枢轴突。伤害性感受器就是这些初级感觉神经元的外周部分（周围神经轴突）。从神经元直径来看，伤害性感受器神经元为中小直径神经元。根据神经元含神经化学物质的不同，又可将伤害性感受器神经元分为表达钙调基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）、P物质（substanceP，SP）和生长抑素（somatostatin，SST）的肽能伤害性感受器和能与植物凝集素IB4（isolectinB4）结合的非肽能（non-peptidergic）伤害性感受器。慢性疼痛症患者，由于长期的疼痛刺激促使中枢神经系统发生病理性重构，使疼痛疾病的进展愈加难以控制的反应的痛觉敏化是我们
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