Kerry老师第二作业--猫牛痘病毒感染
01前几天我们把Kerry老师给的心脏听诊、叩诊、压诊文章翻译且分享了，还没有仔细看的小伙伴可以点击文末“阅读原文”复习。
Kerry老师在课上还提到了猫牛痘病毒感染，导致皮肤病变和呼吸道疾病，很多学员也比较感兴趣，所以特意翻译一篇Kerry老师参与发表的牛痘病毒感染系列病例报告，分享给大家。
5例猫牛痘病毒性肺炎
摘要
病例系列摘要本病例系列文献记录了家猫中由牛痘病毒（CPxV）引起的5例肺炎（其中3例伴胸腔积液）。其中两例肺炎的诱因可能是由混合感染造成（一只猫感染猫疱疹病毒和支气管败血性博代氏杆菌，另一只猫感染支原体）。
介绍
牛痘病毒（CPxV）属于正痘病毒属，在欧洲北部和前苏联的西部地区流行。虽然称为牛痘，但它很少感染牛;在家猫中最常见，已有多例报告。然而，主人和兽医常常没有发现感染，所以患病率可能比文献记载的要高。
浅滩田鼠（Myodesglareolus），田鼠（Microtusagrestis）和木鼠（Apodemussylvaticus）被认为是储存宿主，因为它们具有最高的CPxV抗体流行率。猫在打猎时会接触到牛痘病毒，因此在宿主数量最多的秋天，会有更多的猫感染猫牛痘病毒。
猫感染的结果取决于牛痘病毒株、感染途径和部位、接种病毒的剂量以及全身免疫抑制的存在;例如，同时存在猫免疫缺陷病毒（FIV）或猫白血病病毒（FELV）感染，或全身性糖皮质激素的给药。CPxV感染最常表现为局灶性皮肤病变，会自发愈合，没有全身症状。大约20%的猫同时发生口腔病变，偶尔有报告严重坏死性有时是致命性的皮肤病变。少数论文中描述了致命性坏死性肺炎;据我们所知，只有一例牛痘病毒相关性肺炎存活下来。
尽管人畜传播很少见，但据报道它可能是致命的。因此，在猫的肺炎和/或皮炎病例中，应将牛痘病毒感染作为一项重要的鉴别诊断。
本系列病例记录了5例家猫牛痘病毒性肺炎，均因呼吸系统症状而非皮肤病变转诊。两例痊愈;均接受免疫调节治疗。3例死亡，其中2例也接受了免疫调节治疗。
材料和方法
对1~4例猫的肺细针抽吸(FNAs)、支气管肺泡灌洗(BALF)和胸腔积液进行了直接涂片，和细胞离心浓缩液体样品，然后用May-Grünwald吉姆萨染色后进行细胞学检查。对病例5的肺细针抽吸物和支气管肺泡灌洗液，用改良的Wright(Hematek；Siemens)染液染色后，进行细胞学检查。
将活检样本和死后组织样本用10％磷酸盐缓冲的福尔马林（pH7.4）固定，石蜡包埋，切片（4μm）后，使用苏木精和伊红进行常规染色。
02
病例1
一只4岁已绝育雄性俄罗斯蓝猫，因5天的食欲不振和嗜睡于年10月转诊到爱丁堡大学(UoE)。该猫接种过猫杯状病毒（FCV）、猫疱疹病毒-1（FHV-1）和猫泛白细胞减少症病毒（FPV）疫苗;该猫非常喜欢打猎；该猫呼吸困难，双侧肺音粗糙和双侧胸部叩诊浊音。颈部存在多个直径2-5mm环形丘疹样皮肤病变，触诊时发红（图1）。
01
病例1，4岁已绝育雄性俄罗斯蓝猫：头颈部多个2-5mm环形丘疹样皮肤病变中的一个
常规血液学和血清生化检查，除成熟中性粒细胞数目增多(43.35×10?/l，参考区间[RI]7~20×10?/l)和尿素升高(15.75mmol/l；RI5.71-12.85)外，其他指标无显著异常。
血清中猫白血病毒抗原和猫艾滋病病毒和猫冠状病毒抗体均为阴性。
胸部X线片显示右肺前叶及中叶实变，并伴有少量积液。
胸腔积液细胞学显示为脓胸，大部分为非退行性中性粒细胞，一些活化的巨噬细胞（偶尔含有吞噬的中性粒细胞）、间皮细胞和少量大小不一的淋巴细胞。
细菌培养阴性，包括支原体培养。
皮肤病变组织病理学表现为广泛的坏死性皮炎，表皮和脂膜中有病毒包涵体。电子显微镜检测鉴定为痘病毒粒子
02
例1的一个结痂组织病理学检查时在表皮和脂膜中发现病毒包涵体，该图片为电镜下的痘病毒粒子
该猫给予重组猫ω干扰素（rFeIFN-VirbagenOmega[维克]1MU/kgIVq24h）;马波沙星（Marbocyl[威隆]2mg/kgIVq24h）和克林霉素（Dalacin[辉瑞]10mg/kgIVq12h）。
当呼吸困难加重时，进行了胸骨正中切开术，切除右肺前叶和中叶。
肺组织病理学显示急性纤维性肺炎伴有广泛的肺泡炎;大量的细胞质包涵体和多核巨细胞提示为病毒性病因。
细菌培养是无菌的。
并发症导致安乐死。
尸检发现弥漫性重症肺炎，肺部表面有许多直径6-10mm的牛痘病毒病变（图3）。
03
图3病例1的死后照片，可见弥散性严重肺炎，肺表面有多个6-10mm痘病毒病变（黑色箭头）。蓝色箭头为肺叶切除后的手术夹子
还存在广泛的血管炎，淋巴结肿大和脾组织细胞增多症。肺组织病理学显示肺部明显坏死，支气管、细支气管和肺泡隔表面剩余的上皮细胞增生且含有嗜酸性粒细胞、胞质内包涵体。
在皮肤的表皮和滤泡上皮细胞中观察到类似的包涵体。
包涵体与牛痘病毒感染一致。皮肤病变的电子显微镜检查确认为痘病毒。
03
病例2
年1月，一只2岁的已绝育雄性布偶猫因急性呼吸困难和咳嗽转诊至爱丁堡大学。该猫接种过FCV、FHV-1和FPV疫苗，非常喜欢打猎。该猫呼吸急促每分钟66次，胸部压诊弹性降低，肺部听诊可见咔嚓声。在其左膝关节区域存在直径6mm的溃疡性皮肤病变。一夜之间，猫的头部、颈部和胸部出现多个直径5-10毫米的红斑溃疡性皮肤病变，并有坏死灶（图4）。呼吸频率和用力增加。
04
2岁已绝育雄性布偶猫：该图片显示一些5-10mm红斑溃疡性病变伴中心坏死，一夜之间出现在该猫的头颈和胸部。图片为猫左颈部，已剃毛放置食道饲管，但还未缝合至皮肤。
血液学显示轻度中性粒细胞减少症（5.9×/l;RI7-20×/l）和淋巴细胞减少症（0.9×/l;RI1.5-7.0×/l)。血清生化指标无明显异常，血清学FeLV抗原和FIV抗体阴性。
胸部X光片显示右肺和左肺中部实变（图5a，b）。超声检查证实右肺严重实变。右侧小范围胸腔积液。进行胸腔穿刺，支气管肺泡灌洗（BAL）和右肺细针抽吸。
支气管镜检查显示气道严重充血。
05
病例2：（a）背腹位胸片显示右肺完全实变，左肺中部部分实变。右侧可见少量胸腔积液。（b）侧位胸片显示片状弥散性间质型为主的变化。可见放置的食道饲管
肺抽吸物细胞学检查显示急性坏死性肺炎伴有轻度嗜碱性物质团块(推测为坏死物质)，大量非退行性中性粒细胞，以及少量淋巴细胞和巨噬细胞。
肺泡上皮细胞表现出大小不等，细胞核大小不等和不同程度的胞浆嗜碱性。
胸腔积液细胞学显示为渗出液含有活化淋巴细胞和大颗粒性淋巴细胞;细菌培养无菌。
支气管肺泡灌洗液细胞学显示有大量中性粒细胞（主要为退行性）、呼吸道纤毛上皮细胞和少量杯状细胞，符合急性中性粒细胞性支气管肺炎，且伴有过度黏液分泌。
常规细菌培养无菌，支原体阴性；在病毒延伸培养中分离到牛痘病毒。
皮肤组织病理学表现为严重坏死性溃疡性皮炎伴有胞质内病毒包涵体，经病毒分离证实为牛痘病毒。
该猫使用猫重组ω干扰素(VirbagenOmega,1MUSCq24h);特布他林（Bricanyl[AstraZeneca]0.mgIVq4h);阿莫西林-克拉维酸(Augmentin[GlaxoSmithKline]20mg/kg,IVq8h);
克林霉素（Dalacin，11mg/kgIVq12h）和氟替卡松/沙美特罗吸入器（Seretide[GlaxoSmithKline]2次q12h）。
治疗12小时后，皮肤病变停止扩大。3天后临床症状改善，停用猫重组ω干扰素和氟替卡松/沙美特罗。
该猫回家继续用阿莫西林-克拉维酸（Synulox[硕腾]20mg/kgPOq12h）和克林霉素（Antirobe[硕腾]11mg/kgPOq12h）以防潜在的继发感染。
该猫6周后痊愈。
04
病例3
一只2岁已绝育雌性家养短毛猫（DSH）猫因一周进行性呼吸困难、哮鸣、咳嗽和厌食转诊到爱丁堡大学。
它接种过猫杯状病毒，猫疱疹病毒-1和猫泛白细胞减少症病毒疫苗，并且喜欢打猎。
该猫明显呼吸困难，双侧肺部听诊破裂音和哮鸣音，尾巴上有几个小的结节性结痂皮肤病变。
血液学和血清生化指标无明显异常，血清学FeLV抗原、FIV和弓形虫抗体均为阴性。
正痘病毒血清学检查显示存在抗体(滴度1/)，符合急性感染。皮肤结痂培养出痘病毒。
胸部X光片显示左前肺叶实变;支气管镜检查显示严重溃疡性气管炎和支气管炎;支气管肺泡灌洗液进行FHV-1PCR检查、猫杯状病毒和牛痘病毒分离、常规培养和支原体扩展培养；口咽拭子进行FHV-1、猫杯状病毒和牛痘病毒分离。
在从麻醉中恢复之前，给予该猫地塞米松（Colvasone[Norbrook]0.07mg/kgIV）以减少由支气管镜检查引起的更多炎症。
从支气管肺泡灌洗液中分离出痘病毒，支气管肺泡灌洗液PCR检测到高浓度的FHV-1的DNA，表明活跃感染;分离出支气管败血型博代氏杆菌。
从口咽拭子中分离出痘病毒和FHV-1。
支气管肺泡灌洗液细胞学显示慢性脓性肉芽肿性支气管肺炎，伴有大量非退行性中性粒细胞和巨噬细胞。
该猫诊断为牛痘病毒、FHV-1和支气管败血型博代氏杆菌引起的支气管肺炎和牛痘病毒引起的轻度皮炎。
使用猫重组ω干扰素（VirbagenOmega，2.5MU/kgSCq48h）;马波沙星(Marbocyl,2mg/kgIVq24h);克林霉素（Dalacin，10mg/kgIVq12h）和丁丙诺啡（Buprecare[DechraVeterinaryProducts]0.01mg/kgIVq8h）进行治疗，反应良好。3天后复查x光片显示明显改善。
该猫出院后继续使用马波沙星（Marbocyl，2mg/kgPOq24h）和克林霉素（Antirobe，10mg/kgPOq12h），并在3周后痊愈。
05
病例4
年11月一只4岁已绝育雄性家养短毛猫（经常打猎）因呼吸困难、咳嗽和食欲不振转诊到爱丁堡大学。该猫明显呼吸困难，双侧肺音增强。
胸部X光片显示整个左肺实变。超声检查证实这点，并伴有少量胸腔积液。
该猫吸氧，给予马波沙星（Marbocyl，2mg/kgIVq24h），克林霉素（Dalacin，10mg/kgIVq12h），阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，20mg/kgIVq8h），特布他林（Bricanyl，0.）mg/kgIVq4h），地塞米松（Colvasone，0.1mg/kgIVq24h），丁丙诺啡（Buprecare，0.01mg/kgIVq8h）和复方乳酸钠溶液（Hartmann溶液，5ml/kg/hIV）进行治疗。
随后左侧胸壁上看到五个略微凸起的直径3-4mm的红斑样皮肤病变。
推定诊断为牛痘病毒肺炎，给予该猫重组ω干扰素（VirbagenOmega，1MU/kgIVq24h）。
活检两个皮肤病变进行组织病理学检查和牛痘病毒分离。胸腔积液细胞学显示中性粒细胞性炎症。肺细针抽吸细胞学检查结果与急性化脓性肺炎一致。
然而，观察到一个巨型细胞（怀疑是呼吸道纤毛上皮细胞）内含2-3个大圆形类似胞浆A型病毒包涵体的双染性包涵体(图6a)。
这个细胞和另一个细胞具有从细胞表面延伸出的细长结构，类似痘病毒感染中的肌动蛋白尾巴。
此外，一个呼吸道纤毛上皮细胞内含一团类似B型包涵体的小圆形双染性结构，也可能是支原体。未分离出细菌。
06
病例4，4岁已绝育雄性家养短毛猫：（a）肺细针抽吸细胞学变化符合急性化脓性肺炎，伴有一个大呼吸道纤毛上皮细胞内含数个A型痘病毒包涵体（箭头）。同时存在两个正常纤毛细胞。May-Grünwald吉姆萨（×）。（b）肺组织病理学变化符合坏死性肺炎伴有纤维化以及胞浆嗜酸性包涵体（箭头）。苏木精伊红（×）。来自AC
该猫病情恶化后安乐。尸检证实严重单侧间质性肺炎伴双侧纤维性胸膜炎和严重的血清血液性胸腔积液。
肺组织病理学显示严重弥漫性坏死性肺炎，伴有纤维性胸膜炎，多核体和胞质内嗜酸性包涵体（图6）。
这些发现与牛痘病毒肺炎一致。还证实了坏死性气管炎和溃疡性皮炎，两者均有胞质内包涵体。
皮肤组织病理学显示严重表皮坏死和溃疡，伴有嗜酸性胞质内病毒包涵体与牛痘病毒感染一致。
胸腔积液中培养出支原体，皮肤活检样本和胸腔积液中培养出牛痘病毒。
06
病例5
年9月，一只10岁已绝育雌性家养短毛猫因急性呼吸窘迫转诊到皇家兽医学院的急诊和重症监护科。
该猫接种过猫杯状病毒，猫疱疹病毒-1和猫泛白细胞减少症病毒疫苗，会到户外去但不知道是否捕猎。
就诊时该猫表现为呼吸急促但没有呼吸困难，呼吸频率为次/分，双侧肺音粗糙。判断为心血管系统稳定。没有皮肤病变。
静脉血气、电解质和有限的生化分析均无明显异常。血液学检查显示中度中性粒细胞增多19.05×/l（RI2.5-12.5×/l）伴核左移，尽管血容比在正常范围（40.3％;RI24-45％）有轻度多染红细胞。
胸部X光片显示右肺尾叶、中叶和副叶实变。没有胸腔积液的迹象。
该猫使用复方乳酸钠溶液(Hartmanns溶液，3ml/kg/hIV)、阿莫西林-克拉维酸(Augentin，20mg/kg，IVq8h)和氧气雾化进行治疗。
该猫随后在呼吸速率和呼吸用力方面明显恶化，机械通气24小时。
通气麻醉用药包括丙泊酚(Vetofol[Norbrook]0.2mg/kg/minIVCRI)，芬太尼(Fentadon[Eurovet]6μg/kg/hIVCRI)和咪达唑仑(Hypnew[Roche]0.25mg/kg/hIVCRI)。
支气管肺泡灌洗液细胞学显示明显中性粒细胞性炎症;还存在嗜酸性粒细胞，并且观察到上皮增生或发育异常。支气管肺泡灌洗液细菌培养阴性。
右肺尾叶细针抽吸细胞学检查显示以非退行性中性粒细胞为主，伴有少量淋巴细胞和偶见的巨噬细胞。
存在中等到大量的纺锤样至圆形细胞，含有少量深度嗜碱性细胞质和中央致密核（基底上皮细胞）。
其余细胞呈立方状至柱状。还观察到双核细胞和偶尔的多核细胞。偶见上皮细胞含有中到大、球形、光滑、绿色/蓝色的包涵体或双染性包涵体，怀疑是病毒包涵体。
罕见含有这些包涵体的细胞具有与病例4中提到的那些肌动蛋白尾巴相似的延伸结构。还存在中等至大量的杯状细胞。
对其中一个肺部抽吸物和支气管肺泡灌洗液进行PCR，两种样本均确诊为牛痘病毒所致肺炎。由于病情没有好转和经济原因，该猫被安乐;主人拒绝尸检。
07
讨论
据我们所知，这是家猫中第一个牛痘病毒诱发性肺炎的系列病例，伴有或不伴有胸腔积液。在荷兰、德国和英国以前也有过致命性坏死性肺炎的单个病例报告。
然而，只有一例牛痘病毒肺炎（同时有猫疱疹病毒-1感染）痊愈。
人们认为猫在捕猎野生啮齿动物时感染牛痘病毒。该病例系列中的五只猫中有四只已知喜欢捕猎啮齿类动物，4/5的病例发生在秋季，与野生啮齿动物种群数量的高峰一致。
在猫中，病毒进入的常见途径似乎是通过皮肤，导致单个原发性皮肤病变。痘病毒病毒血症可导致多发性继发性皮肤病变，严重病例伴有发烧、食欲不振和肺炎。
有趣的是，本文中所有猫都因呼吸道症状转诊，有4例在就诊时或之后出现皮肤病变。
Johnson等人报道过类似的表现，并且在另一例牛痘病毒肺炎中从未观察到皮肤病变。
事实上只有一些猫患上肺炎可能与免疫抑制（FeLV、FIV或肾衰）、并存细菌感染、接种病毒剂量和/或病毒毒力有关。
我们的两个病例（病例3和4）接受了抗炎剂量的糖皮质激素治疗。之前已有报道糖皮质激素对牛痘病毒感染的不利影响，因此禁用免疫抑制剂量。
然而，在重症肺炎中，抗炎剂量可能有助于缓解临床症状。
虽然有2/5只猫并存其他感染，但目前尚不清楚这是否会导致CPxV肺炎和/或加重它。病例4的胸腔积液中发现支原体，这只猫死亡。
然而，并存感染并不总是导致严重疾病。多例并存FPV感染的牛痘病毒相关性皮炎病例未发生全身性疾病;另一例并存犬瘟热病毒只有皮肤病变;本报告中的病例3患有牛痘病毒肺炎并存猫疱疹病毒-1和支气管败血型博代氏杆菌感染，但仍然康复。
基于本系列病例和其他报告，并存感染似乎相对常见，这突出了识别其他并存感染的重要性，以便可以针对每个病例进行相应的治疗。
我们的猫可能感染了牛痘病毒的强毒株，并发展成肺炎。在德国，已证明存在多个毒株;但是，到目前为止，在英国还没有关于猫易感毒株的报道。
虽然本系列病例中没有进行DNA测序，但可以在未来的病例中进行，以评估是否存在对猫有较高毒性的牛痘病毒株。
牛痘病毒肺炎的诊断可以通过多种方法进行。虽然并存的皮肤病变可增加临床怀疑，但没有特征性的临床症状。在胸部X线片和/或超声检查中可见肺实变，通常伴有少量胸腔积液，如本文中三只猫出现这些变化。
理想情况下，所有疑似牛痘病毒感染都应通过病毒分离确认。
在本系列病例中，首次通过支气管肺泡灌洗液或胸腔积液分离出病毒证实牛痘病毒相关性肺炎（病例2、3和4）;之前的研究在尸检肺组织或皮肤病变中分离出病毒。
值得注意的是，支气管肺泡灌洗和胸腔穿刺术比肺活检具有更小的侵袭性。
病毒分离通常需要2-3天;然而，有时需要扩展培养长达10天，如病例2。
以前似乎没有报道支气管肺泡灌洗液、胸腔积液或肺抽吸物细胞学的特点。细胞学可能发现特征性胞质内(A型)包涵体，病例4中肺细胞学偶然发现既有A型又可能有B型的包涵体。
A型，最常见于牛痘病毒，富含蛋白质，外围有少量病毒颗粒，而B型被称为“病毒工厂”，存在许多病毒颗粒。同样值得注意的是，发现类似肌动蛋白尾巴的结构。
这是一种在细胞间传递病毒粒子的方法，是痘病毒感染的典型特征。
肺病变的组织病理学可能有所帮助。以前的报告报道存在坏死性增生性支气管间质性肺炎并伴有部分呼吸道上皮丢失、II型肺细胞肥大、中性粒细胞巨噬细胞淋巴细胞和浆细胞性明显浸润、呼吸道内显著纤维蛋白积聚，以及II型肺细胞气道上皮细胞中存在嗜酸性至双染性胞质内A型包涵体。
病例1和4存在类似的发现。组织病理学和电子显微镜检查有助于建立快速的推定诊断，但无法确诊什么病毒。
包括病毒中和试验、血细胞凝集抑制试验、补体结合和ELISA在内的血清学检测可以检测正痘病毒的抗体，如病例3所示，但需要滴度升高来证明存在活跃感染。
PCR也是确诊牛痘病毒感染的一种方式，它可以区分牛痘病毒与其他正痘病毒。本系列病例中的牛痘病毒毒株未进行PCR分类。
治疗通常是支持性的。没有任何抗病毒药物被许可用于治疗牛痘病毒感染.。历史上，尽管有支持性治疗，大多数患有牛痘病毒肺炎的猫仍然死亡。在本系列中，4例使用猫重组ω干扰素（VirbagenOmega）。
它是一种具有抗病毒特性的免疫调节药物，也是欧洲唯一获准用于动物的干扰素。它被许可用于治疗猫白血病病毒和/或猫艾滋病毒感染(皮下注射)和犬细小病毒感染(静脉注射);对猫疱疹病毒-1、猫杯状病毒和猫冠状病毒也有体外抗病毒活性。
虽然它在英国只获得通过皮下注射的许可，但在澳大利亚和日本，它被许可通过静脉注射治疗猫的急性猫杯状病毒感染。由于猫静脉注射(IV)是安全的，并且我们患有牛痘病毒感染的猫病情严重，我们选择静脉给药，以使其尽可能快地起效。
本系列病例中，4只猫在推定诊断为牛痘病毒感染后立即给予猫重组ω干扰素，并且有2只猫痊愈。
考虑到疾病的严重程度，一开始认为所有猫都很可能死亡，尽管不能肯定这一点。为什么治疗仅在两只猫中成功尚不清楚，可能其他猫患病更重。
本系列病例表明猫重组ω干扰素可能有助于治疗猫的牛痘病毒相关性肺炎和皮炎;
然而，还需要进一步的研究才能证实这一点。最佳治疗方案尚不清楚，尽管制造商建议每隔一天2.5MU/kgIV连续注射三次治疗急性猫杯状病毒（公司档案数据），1MU/kgq24h皮下注射连续5天治疗猫白血病病毒感染，在第0天，第14天和第60天重复。
其他抗病毒药物也可以考虑使用。猫中最有希望的抗病毒药物是用于治疗猫疱疹病毒-1的泛昔洛韦;然而，其对牛痘病毒的疗效尚不清楚。
阿糖腺苷体外试验显示有抗痘病毒作用，西多福韦在人体内具有广谱抗痘病毒活性，在体外试验中具有抗牛痘病毒活性。在猫中，西多福韦外用治疗猫FHV-1导致的眼部感染，效果良好，在体内，已证明它可以保护小鼠免受致命性牛痘病毒呼吸道感染。
然而，需要对猫进行更多的研究，因为这种药物已证明对人有肾毒性。
虽然牛痘病毒感染在健康人中通常很轻微，但也可能发生严重甚至致命性的全身性疾病。临床症状通常是手上出现脓疱性皮肤病变，但面部和眼睑也可能出现病变。
由于猫被认为是人牛痘病毒感染的主要来源，可能感染牛痘病毒的猫应视为具有人畜共患风险。
建议诊治疑似牛痘病毒感染猫的兽医应戴上手套，避免病变物质直接接触眼睛、鼻子、嘴巴或皮肤伤口。
08
结论
本系列病例表明，尽管牛痘病毒相关性肺炎是一种不常见的表现，但它可能是比先前所认为的牛痘病毒病更常见的一种表现。
由于其潜在的人畜共患风险，当猫出现伴有或没有典型皮肤病变的肺炎迹象时，必须将牛痘病毒感染列入鉴别诊断。
参考文献：略
文/石慧
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