来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》年8月第17卷第4期
肾脏移植后尿路感染(UTI)是移植肾功能衰竭和患者致死的原因之一。根据尿路感染的临床表现可分为症状性菌尿和无症状性菌尿。本文主要对尿路感染的影响因素、诊断和治疗作一综述。
2、服药时间
流行病学UTI是肾移植术后最常见的并发症之一，占感染性并发症的44％～47％。肾移植术后UTI的发生率为1／患者年。由于研究设计、定义和诊断标准等不统一，因此肾移植术后UTI发生率各家报告不一，约从10％至98％。
肾移植术后第1个月是发生UTI的高危期，由此引发菌血症的死亡率约为11％。Wagener与Renouh等报道在肾移植术后最初3～6个月内UTI可导致7％～40％的菌血症和败血症。Senger等曾报道63例患者肾移植术后6个月UTI发生率为72％，而13.3％的患者术后1个月内发生UTI。分析20年间肾移植术后UTI的发生率变化之大，其主要原因是广泛应用抗生素和新型免疫抑制剂。
肾移植术后6个UTI与血肌酐升高(SCr＞μmol／L或2mg／dl)、激素剂量(＞20mg／d)、应用多种免疫抑制剂和慢性病毒感染有关。过去认为移植后期发生UTI的预后较好。但是，美国例回顾性研究表明移植后期发生的UTI与死亡率和移植肾失功有关。与肾移植术后未发生感染的患者相比，发生感染和败血症的肾移植受者更可能死于包括心血管在内的多种疾病，其死因主要是败血症而并非UTI。
病 因肾移植后UTI的病因主要包括：宿主(肾移植受者)、供肾、移植受者的解剖结构和易感微生物等因素。这些原因可能单一出现，也可以相互重叠和相互作用。
宿主因素 按手术时间将肾移植受者发生UTI的因素分为术前、术中和术后。
术前因素包括：女性、糖尿病肾病、长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂(如SLE、类风湿性关节炎患者)、尿路畸形和术前脱水过量。
术中因素则为：尸体供肾、供肾污染、双“J”管肾盂内置、双肾盂、二次移植和导尿管留置时间过长；术中常规置入导尿管。即便严格无菌操作，也可发生UTI。对普通人群而言，菌尿的发生率随着原位导管留置(留置时间增加一天，UTI发生率增加5％)、术后免疫抑制过度、移植肾功能不全和排斥反应、原尿路感染和尿道内器械操作。因此在肾移植术后第五天应常规拔除导尿管。
肾移植术后膀胱镜检与UTI关系密切。器械操作可导致尿道上皮表面糖胺聚糖的丢失，并将病原体引入尿道上皮以及导尿管和生物支架被膜中，从而使被细菌感染的尿道表皮细胞脱落，导致底层上皮的裸露引起感染。由于细菌侵入尿道底层上皮细胞，且难以被机体免疫系统所摧毁，因此导致UTI的反复发作。肾移植术后应用大剂量免疫抑制剂也是发生UTI的重要因素。免疫抑制剂剂量、药物的联合使用和抗体诱导治疗(如抗胸腺细胞球蛋白)均可以影响UTI。为了防止输尿管膀胱返流，术后置入内支架UTI发生率增加1.5倍。此外，预防性应用抗生素可减低UTI的危险性。
供肾因素 由于活体供肾冷缺血时间和缺血再灌注损伤较轻，所以活体供肾移植术后UTI发生率明显低于尸体供肾，同时也较少发生移植肾功能延迟恢复。此外，移植肾急性排斥反应与UTI发生率增加有关。
解剖学因素 肾移植受者尿潴留、尿返流和结石等可增加UTI的发生率。尿潴溜的原因很多，如肾盂输尿管或膀胱输尿管交界处梗阻、膀胱功能障碍、流出道梗阻和尿道疾病。返流可分为原发性返流(指正常患者的尿路感染)和继发性返流(尿道畸形、毒力强或非典型微生物感染以及肾盂肾炎或败血症患者遗留的尿路感染)两种；前者仅仅影响肾脏本身；后者源于已有明确的肾输尿管畸形。几乎所有的移植肾都置于髂窝处。移植输尿管与膀胱吻合时，尽管术中采用避免返流的吻合方式，但是效果仍不佳。继发性返流既可以影响自体肾，也可影响移植肾。返流可以继发于骶骨水平以上脊髓病变，导致括约肌和逼尿肌之间的不协调，最终导致膀胱高压力返流。此外，除了自体肾、多囊肾和自体肾切除术后的输尿管残端可滞留病原体之外，尿道内双J管也可留有病原体。
微生物因素 肾移植术后导致UTI的微生物包括细菌、真菌、病毒和寄生虫或支原体等。
肾移植受者细菌性UTI病原体谱与普通人群相同，其中革兰阴性菌占UTI70％以上。肠球菌和大肠埃希菌属是导致肾移植受者UTI最常见的肠道内微生物。大肠埃希菌属可以表达1型或P纤毛，从而增加尿道上皮细菌的致病性。假单胞菌、克雷伯杆菌及紫茉莉属变形杆菌也可致UTI。结石是病原体的聚集地，同样可导致UTI复发。某些低毒力的细菌在免疫力正常的人群中不易致病，但在肾移植患者中却可产生致病性。由于肾移植受者应用大剂量免疫抑制剂，使得这些细菌的毒力增强，从而促使细菌在尿道上皮粘附。目前细菌对抗生素的耐药性已经成为一大问题。由于不同中心的免疫抑制剂和抗生素应用原则不同，导致肾移植后UTI的临床表现各异。
真菌性UTI与糖尿病的关系密切。白色念珠菌感染是UTI最常见的真菌感染。由白色念珠菌所导致的UTI通常不易治疗，且真菌聚集成团可导致尿路流出道的梗阻，增加患者死亡率。在临床上，真菌性尿的定义：每毫升尿中＞10^5集落形成单位。
在大剂量使用免疫抑制剂治疗的前提下，多瘤病毒(polyomavirus，也称BK病毒)可以导致BK病毒肾病。Hirsch报道BK病毒可导致45％的移植肾衰竭。巨细胞病毒血症合并UTI预示移植受者免疫抑制剂治疗过度。
血吸虫感染在非洲某些国家非常流行，特别在尼罗河一带。患血吸虫病的肾移植受者，与正常对照相比，UTI、肾结石、输尿管狭窄和尿瘘的发生率明显升高。此外，接受免疫抑制剂治疗的肾移植受者，可再次感染结核或结核复燃，最终导致UTI的发生。
儿童肾移植 UTI和尿路刺激症状在终末期肾病儿童中最常见，特别是伴有尿道畸形的患儿。尿道畸形发生率占肾衰儿童25％以上，儿童的尿路畸形比成人更为常见，这可能与后尿道瓣、减腹综合征、泄殖腔缺陷、膀胱重建和原发或继发于神经源性膀胱的输尿管返流(VUR)有关。VUR与膀胱的充盈、贮存或排空功能障碍相关，因此使用免疫抑制剂治疗的患儿UTI的危险性亦增加。Dunn等报道12～18周岁之间肾移植患儿的VUR与UTI并没有相关性。84％VUR的UTI患者最终发生肾盂肾炎。Basiri等发现发热型UTI在原发性VUR肾移植患儿中的发生率明显增加，同时发现肾移植前进行VUR矫正手术的患者，与单纯抗菌治疗患者相比，发热型UTI发生率明显降低。VanderWeide等证实排尿功能障碍可致肾移植儿童发生UTI。由于导尿管刺激引起尿道经常发生溃疡以及术后拔除导尿管可致功能性排尿习惯改变，因此儿童在肾移植早期必须进行排尿训练来预防排尿功能障碍，同时也可减轻刺激、持续过度充盈和尿潴留感。此外，术前透析时间长短与肾移植术后发生UTI密切相关。Dhamidharka等对儿童肾移植术后UTI的预后研究发现肾移植术后6个月UTI与移植肾失功无关，肾移植术后6个月内UTI却与移植肾失功有关，但对肾移植后的死亡率并没有任何影响；同时提出男性较女性患儿发生UTI的危险性大。
临床表现
肾移植后有症状的UTI可有急性膀胱炎或移植肾肾盂肾炎(伴或不伴原发性肾盂肾炎)的表现。其典型临床表现可分为下和上尿路症状。前者有尿频、尿急、脓尿、血尿和耻骨上疼痛；后者有寒战、发热、血尿、自体肾区和移植肾区疼痛；Valer等分析例肾移植患者结果发现急性细菌性膀胱炎占UTI中的77％，而乃一组例的肾移植受者急性肾盂肾炎占UTI的l9％。Pelle等同样发现患肾盂肾炎的女性比男性更常见，反复发作UTI(指在12个月之内反复发作≥3次或不同菌株感染的患者，可以没有任何症状)的频次与排斥反应发生次数相关。
通常情况下，免疫抑制剂会掩盖感染的临床表现。同时由于移植肾去神经支配，使得移植肾疼痛定位不准确。但是特殊病原体感染时患者的临床表现却不一样，比如BK病毒感染可引起BK病毒肾病造成移植肾功能衰竭。此外，结核通常表现为低热和肉芽肿性肾损害。
诊 断
一旦怀疑移植后UTI，必须彻底进行相关检查。下面简要介绍几种初步检查及其可能的异常发现。UTI临床表现为脓尿、发热、心动过速和低血压(罕见)；尿检白细胞酯酶阳性、亚硝酸盐增加伴血尿或蛋白尿；腹部体检可发现腰部或耻骨上压痛；泌尿生殖直肠检查可发现前列腺肥大，前列腺、睾丸、附睾触痛以及萎缩性阴道炎；尿检、尿培养和药敏可发现微生物和脓尿以及耐药菌株；实验室检查可发现肌酐和C反应蛋白升高(如mg／L以上提示肾盂肾炎)；追踪患者用药史可发现免疫抑制剂过量或抗生素使用不当；泌尿系统超声检查可发现肾盏扩张、结石和膀胱排空不完全。
许多宿主、微生物和解剖学因素可致肾移植术后UTI。一般在肾移植术前并非常规检查患者的泌尿系统(包括肾脏)，但在急性感染期之后就必须进行相关检查。对反复发作UTI和UTI复发的患者，必须另行检查，但应避免通过器械检查带来继发性感染。免疫抑制剂过量同样可以导致UTI反复发作，并产生耐药。
一旦怀疑早期肾移植后UTI，首先排除保存液污染带来感染，将移植器官的储存液样本进行细菌培养。必要时应用PCR(多聚酶链反应)检测受者外周血和尿标本来检测巨细胞病毒(CMV)和BK病毒感染。
移植肾排斥反应可以与UTI并存。目前只有依靠移植肾活检来鉴别移植肾肾盂肾炎和排斥反应，但肾活检会带来出血和感染的风险。
治 疗
感染发作时的治疗 移植后细菌性UTI通常使用针对病原菌的抗生素。没有败血症的下尿路感染可以在门诊治疗，但是肾盂肾炎必须正规应用抗生素治疗。
抗生素与免疫抑制剂相互影响 氨基糖甙类抗生素与环孢素(CsA)、他克莫司(FK)联用时则可以增加肾毒性；甲氧苄啶可逆性抑制肾小管分泌肌酐，当甲氧苄啶与CsA联用时则可增加肾毒性；静脉注射甲氧苄啶可降低CsA的血浆浓度；红霉素可以通过抑制细胞色素P合成酶提高血浆CsA和FK的血浆浓度；雷帕霉素通过诱导细胞色素P合成酶来降低CsA和FK的血浆浓度；二性霉素与CsA或FK联用时可以增加肾毒性，与类固醇激素联用易患低钙血症；酮康唑可通过抑制细胞色素P合成酶来提高CsA和FK的血药浓度；酸果蔓汁与CsA和FK联用是安全的。
移植后UTI抗生素的选择 复方新诺明(SMZ)即甲氧苄啶和磺胺甲噁唑联合制剂和喹诺酮。喹诺酮类氧氟沙星对肾功能损害不大，与CsA或硫唑嘌呤联用不会产生严重不良反应。而环丙沙星会产生严重不良反应，故不宜使用。磷霉素是一种口服抗生素，在治疗肾移植后革兰阴性细菌的UTI与静脉用药的作用相似，门诊可用其治疗UTI患者。
抗生素应用时间 早期UTI是指肾移植术后4～6个月内，抗生素应用疗程约10～14天。输尿管支架留置时，须拔除支架管并送细菌培养。无并发症UTI的后期抗生素治疗约5～7天。相反，有全身症状的下尿路UTI或肾盂肾炎患者抗生素疗程应10～14天。移植肾肾盂肾炎发生败血症常危及生命，此时通常需静脉应用两种抗生素治疗，比如氨基糖甙类或青霉素类药物，并等待培养结果调整治疗。反复发作和复发的UTI患者疗程至少6周，并需进一步检查(表1)。亲脂类抗生素可以穿透囊壁，因此治疗多囊肾的疗效确切。酸果蔓汁可以干扰大肠埃希菌的纤毛和尿道上皮之间的相互作用，但用其治疗UTI仍存在争议。雌激素可重新恢复尿道上皮细胞屏障，已用于治疗绝经前后肾移植的女性UTI患者。
真菌性UTI必须首先拔除导尿管和输尿管支架，同时全身应用抗真菌药物如氟康唑或二性霉素。治疗全身性念珠菌UTI则需选用氟康唑，推荐的剂量是首剂加倍(mg)，随后mg／d，并维持4天以上。BK病毒感染应立即减少免疫抑制剂剂量，无效时可用西多福韦或来氟米特。结核性UTI使用三联药物治疗(异烟肼+利福平+乙胺丁醇)，但必须注意药物的相互作用。若肾移植早期结核感染，建议行移植肾切除。血吸虫活动时应联合抗血吸虫药物治疗(如砒喹酮和奥沙尼喹)。如泌尿道血吸虫感染则肾移植受者必需在移植前接受至少一个月的抗血吸虫药物治疗。
无症状UTI治疗 菌尿可影响肾功能，因此无症状UTI菌尿需要治疗。无症状菌尿对移植肾功能的损伤可能与分子间黏附、纤毛和表达于大肠埃希菌株上O型血清分型的特征有关。其他致病菌也可通过同样的机制诱发移植肾损伤，并致移植肾功能缓慢减退，影响移植肾长期存活。Ciszek等指出肾移植后无症状菌尿患者尿中IL-8水平高于对照组。移植后UTI反复发作或复发可导致炎症性损伤，最终出现明显的肾功能受损，并引起临床上移植肾功能不全。
直至目前为止，对移植肾菌尿患者的治疗仍不规范。然而，在妊娠或准备妊娠的无症状性菌尿受者，应积极治疗菌尿，这样可以避免受者流产或早产。
肾移植受者一旦确诊无症状性念珠菌尿，应立即治疗，因为真菌感染引起的UTI将使受者产生严重并发症。由于感染的菌种不同，治疗方法也不一致。拔除或重新更换导管是治疗的第一步，此后再行抗真菌药物治疗。值得注意的是，真菌极易在肾脏或膀胱中聚集呈“真菌球”，使受者耐药，此时可在超声或CT等影像学技术引导下，去除“真菌球”。
手术治疗 肾移植术后UTI手术治疗的基本原则包括：预防(处理和治疗移植前泌尿道功能障碍)、早期诊断和治疗尿路梗阻，以确保尿液排空完全；检查和治疗尿路结石；预防和治疗感染的尿液返流至移植肾和自体肾，引流或肾切除治疗自体肾感染性囊肿；及时拔除导尿管和输尿管支架。
肾移植后一旦发生早期UTI，应该在术后2周左右拔除输尿管支架。服用西罗莫司的肾移植患者早期拔除输尿管支架后会延缓伤口愈合，且有尿瘘的风险，故不宜过早拔除导尿管。感染性肾盂扩张(移植肾积水)应立即采取经皮肾造瘘术，再行肾图检查明确梗阻程度和梗阻部位。单纯的肾盂扩张并不意味着梗阻，因为返流也有同样的影像学改变。因此，应采用适当的方法(排空膀胱或插管)来区分单纯肾盂扩张还是梗阻。
评估肾功能、动态核素肾图或经皮肾盂造瘘置管术以及肾图，均可为移植肾输尿管狭窄的诊断提供一定的帮助。移植肾输尿管积水伴膀胱高度扩张提示膀胱流出道梗阻。对膀胱颈、前列腺或尿道疾病导致梗阻的患者，应该根据基础病因进行处理。自体肾VUR致终末期肾病是肾移植术后UTI的重要病因之一，切除自体肾和输尿管可以明显降低移植肾发热型UTI的发生率。
预 防
预防性应用抗生素 已推荐肾移植患者常规应用抗生素；单用一种二代或三代头孢菌素可有效预防创口和尿道感染。导尿管拔除之前，一种抗生素即可有效预防感染。尽管许多中心肾移植术后3～6个月中使用抗生素，但UTI发生率仍居高不下。然而在那些未应用抗生素预防性治疗的肾移植术患者，UTI发生率却高达98％；大多数移植中心支持早期做用抗生素预防。一项95例患者随机调查研究中比较了不同剂量甲氧苄啶和磺胺甲噁唑(80／mgvs／mgvs／0mg)在肾移植术后第一个月UTI的发生率，结果表明：低剂量组UTI发生率几乎是高剂量组的两倍之多(45％vs25％)。然而与高剂量组不同，低剂最组并不与CsA发生相互作用，有较好的耐受性。Wilson等荟萃分析表明，未放置双J管的患者相比，放置双J管肾移植患者最初3个月UTI危险性增加1.5倍，复方新诺明片可降低UTI发生率。
有作者提出长期预防性应用抗生素不仅可以有效降低UTI和菌血症的发生率，而且可以降低发热和住院率。因此，预防性应用抗生素是有益的。亦有作者提出相悖的看法。对于高危患者(如膀胱扩大和反复发作UTI患者)，采取维持治疗策略是可行的。长期使用抗生素之前，首先要考虑抗生素长期应用的有效性和细菌耐药的可能性。已证实大肠埃希菌(60％～％)对甲氧苄啶和磺胺甲噁唑有耐药性。目前细菌对多种抗生素如广谱抗生素(头孢霉素、氨基糖甙类和氟喹诺酮)耐药事件仍是一大问题。此外，真菌感染也是长期、预防性抗生素治疗的并发症。尽管证实长期应用抗生素可以降低UTI，但是否对人／肾存活率有益仍无定论。
早期检查和预防 早期发现和预防移植后UTI的关键是对受者进行教育，要教育受者如何保持盆腔卫生，尽早认识UTI的临床症状，并指导他们在家中用试纸法自行检查尿液，此外还应告诫受者正确使用免疫抑制剂，避免发生UTI。指导受者维持阴道正常菌群对防治UTI也十分有益。
定期检测肾移植受者尿中的细胞因子有利早期发现UTI患者，其中尿中IL-8、革兰阴性细菌内毒素等检查均能监测受者是否发生无症状性菌尿和移植肾受损。
对白细胞表型和功能指标例如CD4+细胞计数、淋巴细胞增生、中性粒细胞氧化活性、巨噬细胞活性及血清免疫球蛋白进行积分，也可以预测发生感染的危险性。
一些作者提出非创伤性的检查还有助于鉴别移植后UTI和肾移植排斥反应，然而有作者仍疑及这些检查的可靠性。因为有时感染(病毒或细菌)和急性排斥反应均可能使同种指标升高，必要时还需结合移植肾活检病理改变进行综合分析。
UTI对肾移植预后的影响有作者提出移植后UTI可能参与排斥反应、肾盂肾炎则可引起肾脏瘢痕形成。然而，至今为止尚不能明确UTI与移植肾功能稳定和受者远期生存间的关系。以往系列回顾性分析证实UTI与移植物或受者存活无关。但近期Abbott等提出肾移植后6个月内发生的UTI对受者长期存活有影响。移植后肾盂肾炎似乎是移植物远期预后不良的独立危险因素。
小 结肾移植后UTI是最常见的感染并发症。感染可能加速移植物失功、菌血症，甚至死亡。发生移植后UTI是多因素的，取决于宿主、器官和解剖等因素。UTI可以影响上尿路，也可引起下尿路症状，表现为无症状性UTI、症状性膀胱炎、肾盂肾炎或严重菌血症。因此，诊断和治疗UTI极其重要，因为可以预防并发症和移植物功能受损。然而，至今对无症状性菌尿患者的治疗尚有争议，最重要的是明确引起受者反复感染的原因。
应从以下几方面 肾移植后无论早期(＜6个月)还是晚期(＞6个月)UTI最常见的原因为细菌感染；最关键的原因是应用大量免疫抑制剂(早期还可能与导尿管和输尿管支架相关)。尽管霉菌和病毒非UTI的主要原因，但需积极治疗，除积极抗感染治疗外，应适当减少免疫抑制剂剂量，当受者移植肾或自体肾出现上尿路感染(肾盂肾炎)时，应强化治疗并寻找原因。然而，长期使用抗生素是有争议的，也增加了耐药菌株的危险，与下尿路UTI相比，移植后肾盂肾炎与远期移植物失功有关。
参考文献略
（作者：许书添综述季曙明审校 作者单位：医院解放军肾脏病研究所）
特殊人群肾移植受者术后尿路感染
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